一，生產環境(jìng)淨化要求
在(zài)口服(fú)因(yīn)體(tǐ)製劑(OSD)生(shēng)產設(shè)施(shī)中，最常見的(dí)汙(wū)染是物料操作(zuò)過(guò)程(chéng)中的粉體(tǐ)(粉(fěn)塵)汙(wū)染(rǎn)。生(shēng)產中必(bì)須對(duì)粉(fěn)塵進(jìn)行處理，這可避(bì)免(miǎn)操作人(rén)員(yuán)暴露在潛在的高度有(yǒu)害(hài)的(dí)物(wù)質中(zhōng)，也可(kě)避免產(chǎn)品(pǐn)的(dí)交(jiāo)叉運染。必須(xū)對製粒， 混(hùn)合，幹燥，壓片(piàn)等生產(chǎn)操作(zuò)區(qū)進行(háng)風險分(fēn)析(xī)，以(yǐ)判斷這些(xiē)區域采用直(zhí)流(liú)風或(huò)循(xún)環(huán)風(fēng)是(shì)否合(hé)適(shì)。采用(yòng)直(zhí)流風(fēng)的方案將可(kě)防止產(chǎn)品(pǐn)或物(wù)料通(tōng)過(guò)HVAC係(xì)統(tǒng)對整(zhěng)個(gè)生產(chǎn)區(qū)的(dí)蔓(màn)延(yán)，但運(yùn)行成(chéng)本(běn)較高。
單向氣(qì)流罩是局部(bù)排風（LEV） 運用(yòng)的一(yī)種(zhǒng)替代。 這種裝(zhuāng)置是一(yī)個帶(dài)有單向流並(bìng)圍(wéi)繞工(gōng)藝(yì)操(cāo)作的裝(zhuāng)置，空(kōng)氣在其中(zhōng)被(bèi)強(qiáng)製(zhì)往(wǎng)下流(liú)動。在操作時(shí)，罩(zhào)子中(zhōng)的空氣將通過(guò)自帶的(dí)HEPA過濾(lǜ)器進行循環。這(zhè)種方法可(kě)以(yǐ)防(fáng)止物品暴(bào)露，但不能防止(zhǐ)物品(pǐn)散落(là)到(dào)該區域(yù)地上；還有(yǒu)這(zhè)種(zhǒng)方式比(bǐ)較適(shì)合(hé)於環繞(rào)較(jiào)小(xiǎo)的物品例如周(zhōu)轉桶，而(ér)較大的(dí)物(wù)品(pǐn)如(rú)大(dà)包袋(dài)等則(zé)會(huì)擋住粉塵(chén)源(yuán)。
無論(lùn)是(shì)向生產區提供經(jīng)過(guò)處理的空(kōng)氣(qì)以滿足產品的質量(liáng)要(yào)求，還是提供一(yī)定(dìng)的氣流(liú)塑形態以(yǐ)避(bì)免(miǎn)產品的汙(wū)染，另外(wài)還(huán)需設(shè)置排風係(xì)統，以降低生(shēng)產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生(shēng)的空(kōng)氣塵埃粒(lì)子(zǐ)的濃(nóng)度。運用排風(fēng)係統(tǒng)作(zuò)為(wéi)汙染隔離的方法得(dé)到(dào)了日益(yì)的(dí)重視，該方(fāng)法可以(yǐ)將(jiāng)高(gāo)度(dù)危害的化合物(wù)的最初(chū)幾個步(bù)驟的操(cāo)作中(zhōng)產(chǎn)生的汙(wū)染(rǎn)加以(yǐ)嚴格(gé)的控製(zhì)。
二，潔(jié)淨車間關(guān)鍵參數的控製(zhì)
空(kōng)調(tiáo)係統的(dí)參數取決(jué)於(yú)最(zuì)終(zhōng)用(yòng)戶及(jí)其工藝過(guò)程(chéng)。通(tōng)常(cháng)濕(shī)度既可以(yǐ)通(tōng)過(guò)控(kòng)製送風溫度(dù)（RH40%～65%，溫度(dù)24℃）來達(dá)到，也可(kě)以(yǐ)用幹燥劑(jì)（RH30%～60%，溫度24℃）來滿足，而高濕度則(zé)可通過蒸汽(qì)加(jiā)濕(shī)器來維持。最終(zhōng)用(yòng)戶和工藝過(guò)程可(kě)以決(jué)定加入到係統中(zhōng)的蒸汽的(dí)品(pǐn)質(zhì)。加濕蒸汽可(kě)以(yǐ)用工(gōng)廠(chǎng)蒸(zhēng)汽，也可以(yǐ)用純化(huà)水(shuǐ)製備(bèi)的(dí)純蒸(zhēng)汽(qì)，後(hòu)者可以(yǐ)減少(shǎo)水(shuǐ)汽化(huà)後(hòu)進(jìn)人空(kōng)氣中(zhōng)的(dí)粒子數量(liáng)。
在(zài)非(fēi)核(hé)心區，例(lì)如(rú)辦公室，走道(dào)或(huò)存放區(qū)，空氣可以循環回(huí)到HVAC係(xì)統。而在(zài)核(hé)心(xīn)區，例(lì)如壓(yā)片(piàn)，包衣(yī)，原料暫(zàn)存(cún)，或其它可能(néng)會(huì)造(zào)成交(jiāo)叉汙染的(dí)地方，則必須采用(yòng)回風(fēng)HEPA過(guò)濾(lǜ)器(qì)或(huò)采(cǎi)用直流風。
對(duì)一個HVAC係統來說，下列一些(xiē)關(guān)鍵(jiàn)參數(shù)必須(xū)加以考慮(lǜ)：
①滿足操(cāo)作範圍(wéi)要求(qiú)的房間溫度和(hé)相(xiāng)對(duì)濕度(dù)。
②室外空氣條(tiáo)件(jiàn)。
③過(guò)濾(lǜ)要求(qiú)。
④區域壓力要(yào)求(qiú)。
⑤控(kòng)製要求。
微生物汙染同樣必須得(dé)到重(zhòng)視。如果空(kōng)氣塵埃粒子和(hé)蒸汽對另(lìng)外一個區城中的產品或物(wù)料有不(bù)利(lì)的影響(xiǎng)，那麼(mó)區域中(zhōng)的(dí)氣(qì)流(liú)相(xiāng)對方向也是一個(gè)關(guān)鍵參(cān)數，下(xià)麵介(jiè)紹幾個(gè)重要的關鍵參數(shù)。
1，溫(wēn)度(dù)
房間(jiān)溫(wēn)度對於(yú)敞(chǎng)開和(hé)密閉(bì)操作(zuò)來說都是(shì)關鍵的參數，許(xǔ)多產品(pǐn)，物料(liào)以及工藝過程都(dū)具有較(jiào)寬的(dí)溫(wēn)度範圍。但是範圍越寬，它(tā)們暴露(lòu)的時間就越短(duǎn)。如果(guǒ)產品(pǐn)或物(wù)料(liào)需(xū)要存放或暴(bào)露(lòu)較長的時(shí)間，那(nà)麼影(yǐng)響就(jiù)會顯(xiǎn)現。成品的(dí)儲存(cún)溫(wēn)度和(hé)相對(duì)濕度根(gēn)據產(chǎn)品參(cān)數，藥典規定(dìng)和其他(tā)資(zī)料確定(dìng)。(中華(huá)人(rén)民共和國藥(yào)典》對藥(yào)品的儲(chǔ)存(cún)溫度分(fēn)為(wéi)“陰(yīn)涼處"，“涼(liáng)暗處"，“冷處(chǔ)"和“常(cháng)溫"四種情況(kuàng)，具體的儲(chǔ)存(cún)溫度(dù)分別(bié)是(shì)：陰(yīn)涼處＜20℃；涼暗(àn)處(chǔ)且避(bì)光＜20℃；冷(lěng)處2～8℃；常溫(wēn)10～30℃。對於常(cháng)溫(wēn)儲存成(chéng)品的房(fáng)間溫度(dù)控(kòng)製範圍一(yī)般在(zài)18～26℃，且不同的產(chǎn)品是不(bù)同的(dí)，可能需要(yào)更嚴(yán)格(gé)的環境(jìng)控(kòng)製。產(chǎn)品(pǐn)溫度(dù)監控(kòng)可(kě)通過(guò)房間(jiān)溫度(dù)監控(kòng)來實現(xiàn)。
2，相(xiāng)對濕度
房(fáng)間的相對濕度（RH）會(huì)對果(guǒ)露(lòu)的產(chǎn)品或(huò)物(wù)料產生影響並使其(qí)吸(xī)潮(cháo)，麵(miàn)對含(hán)水分(fēn)的產品(pǐn)則幾乎沒有影(yǐng)響，液(yè)體產品儲存(cún)時間長(cháng)反反(fǎn)而(ér)會失(shī)去水(shuǐ)分(fēn)。一般對(duì)濕(shī)度(dù)敏(mǐn)感的產品需要(yào)將環境相對濕度控製在30%～50% （標準(zhǔn)溫(wēn)度和壓力(lì)下，STP）。加(jiā)濕係(xì)統(tǒng)可設(shè)置(zhì)在空氣分配係統內，用來(lái)保(bǎo)持(chí)所需的設定值，滿足產(chǎn)品的設計條(tiáo)件和(hé)人員的舒適(shì)性。當采(cǎi)用(yòng)蒸汽(qì)加(jiā)濕(shī)時，鍋爐(lú)用水(shuǐ)添加物不得對(duì)人員(yuán)呼吸空(kōng)氣(qì)產(chǎn)生(shēng)不安全(quán)影(yǐng)響，一些(xiē)特定的產品和工(gōng)藝可能會(huì)對這些添加物產生敏(mǐn)感，當環(huán)境必須采用濕度(dù)控製並且(qiě)鍋(guō)爐蒸(zhēng)汽(qì)的化學添(tiān)加(jiā)物(wù)是工(gōng)藝所不允許(xǔ)時(shí)，可(kě)以采(cǎi)用純(chún)水製備(bèi)蒸(zhēng)汽(qì)進行加濕，以避免(miǎn)這(zhè)一(yī)問(wèn)題(tí)。當(dāng)需(xū)要去(qù)濕時(shí)，不能(néng)對(duì)產(chǎn)品有不(bù)利影(yǐng)響，由於(yú)冷(lěng)卻(què)盤(pán)管(guǎn)係統(tǒng)會產生(shēng)大(dà)量(liáng)的冷(lěng)凝水(shuǐ)，因(yīn)此冷(lěng)凝水必須排放完quan，以避免產(chǎn)生(shēng)微生(shēng)物汙(wū)染。 由於(yú)轉(zhuǎn)輪除(chú)濕器上(shàng)的(dí)液體和物料可能會(huì)汙(wū)染新風，並(bìng)對暴露產(chǎn)品(pǐn)產生(shēng)影(yǐng)響(xiǎng)，必須對這種(zhǒng)方法(fǎ)進行(háng)評(píng)估(gū)，安(ān)裝終端(duān)HEPA過濾器可以(yǐ)減輕這種影響。
3，空(kōng)氣塵埃粒(lì)子
對(duì)一個(gè)多品種(zhǒng)且產品暴(bào)露的生(shēng)產(chǎn)設(shè)施來(lái)說，采(cǎi)用(yòng)專(zhuān)用的送風(fēng)管相(xiāng)互(hù)獨立的空調係(xì)統(tǒng)，比利用(yòng)回風過濾(lǜ)或直流風方式更(gēng)有(yǒu)效，更節能。而送(sòng)風過濾的要求則取決於產(chǎn)品(pǐn)的防護水平(píng)。
在ISPE的藥品生產HVAC指南(nán)中(zhōng)，將固(gù)體製劑生(shēng)產分(fēn)為三(sān)個防護等級。
（1）區(qū)域防(fáng)護(hù)水平1：產品:不需要(yào)特殊的(dí)過濾(lǜ)要求。僅為(wéi)了滿(mǎn)足空(kōng)調機組(zǔ)內(nèi)部(bù)的盤管(guǎn)，配(pèi)件(jiàn)或為了(liǎo)設施的清潔衛(wèi)生(shēng)需(xū)要(yào)進(jìn)行(háng)過濾(lǜ)。建議可(kě)采(cǎi)用Z低(dī)為ASHRAE30%的(dí)過濾器(qì)或MERV6級(jí)或7級(jí)的(dí)過(guò)濾(lǜ)器。與歐洲相(xiāng)當(dāng)的(dí)標(biāo)準可參(cān)考標(biāo)準CEN779和(hé)1822。如(rú)空氣塵(chén)埃粒子含(hán)有(yǒu)花(huā)粉，煤(méi)粉(fěn)，采(cǎi)石場(cháng)粉塵(chén)，則過濾(lǜ)要求(qiú)需(xū)要提高(gāo)。
（2）區城防(fáng)護(hù)水平2和3：建議Z低的(dí)過濾等(děng)級為MERV13或(huò)14（ASHRAE85%過(guò)濾器）。如果(guǒ)空(kōng)調係統(tǒng)利用(yòng)回(huí)風，那麼在送風(fēng)和(hé)回風係統上裝設(shè)99.97%的高效(xiào)過(guò)濾器（CEN1822）將可有效(xiào)的防止暴露的(dí)產(chǎn)品和物(wù)料間(jiān)產(chǎn)生(shēng)交叉汙染。如果(guǒ)HEPA過濾器(qì)對(duì)於阻(zǔ)止交(jiāo)叉汙(wū)染是(shì)關(guān)鍵(jiàn)的，那麼過濾(lǜ)器本身必須是始終有效的(dí)。如(rú)果第(dì)一(yī)道(dào)HEPA過(guò)濾(lǜ)器的失效會危(wēi)及產(chǎn)品成(chéng)分，那(nà)麼(mó)必(bì)須(xū)考慮(lǜ)備用(yòng)HEPA過(guò)濾器。不(bù)能將(jiāng)HEPA過(guò)濾器用於蒸(zhēng)汽(qì)或(huò)有害(hài)氣體的過濾。如(rú)果HEPA過濾器用(yòng)於送風(fēng)係(xì)統，那麼(mó)必須對(duì)過濾器(qì)的安裝和性能(néng)進行定(dìng)期的監(jiān)測，以確(què)保其(qí)符合(hé)要(yào)求(qiú)。此時(shí)僅需做(zuò)氣(qì)流形(xíng)態煙霧測試(shì)即可，不必對(duì)過濾器(qì)的整個斷麵進(jìn)行掃描測試。產品(pǐn)的汙染(rǎn)可能會同時來(lái)自內部和外(wài)部(bù)環(huán)境(jìng)。必(bì)須對(duì)空氣處(chǔ)理(lǐ)係(xì)統進行(háng)適(shì)當(dāng)的評估後，以(yǐ)此(cǐ)選(xuǎn)用(yòng)一種合適(shì)的(dí)過濾方法(fǎ)來消(xiāo)除(chú)粒子。在(zài)回(huí)風(fēng)係(xì)統(tǒng)中，必(bì)須注意來(lái)自產(chǎn)品本(běn)身的交(jiāo)叉汙(wū)染(rǎn)和來自室外(wài)空氣(qì)的(dí)汙(wū)染(rǎn)。如果OSD設施從(cóng)事(shì)多品種生產，那麼(mó)必須進行(háng)風險(xiǎn)分析，以確(què)定哪(nǎ)些區域即(jí)使安裝了HEPA過濾器，其房間的(dí)空氣也是不能回(huí)風的。4，房間相對(duì)壓(yā)差
通(tōng)常(cháng)，相(xiāng)對壓差的建(jiàn)立主(zhǔ)要用(yòng)於減少粒(lì)子(zǐ)或蒸汽在暴露的工(gōng)藝操作保護(hù)區(qū)和與(yǔ)其不兼容的操(cāo)作區之(zhī)間(jiān)的(dí)傳播(bō)。反之(zhī)，壓(yā)力建立可(kě)以減少(shǎo)來自室內(nèi)外(wài)，吊頂上，機房及(jí)類(lèi)似區(qū)域的汙染。氣鎖或緩(huǎn)衝(chōng)區的設立，可以(yǐ)將生產區和(hé)鄰近的(dí)公(gōng)共走道，暫存區(qū)，非(fēi)潔淨區以(yǐ)及強(qiáng)效(xiào)藥品生產區(qū)分隔開(kāi)。房間相(xiāng)對(duì)壓差決定(dìng)了房(fáng)間(jiān)的空(kōng)氣流向(xiàng)。房(fáng)聞相對(duì)壓(yā)差(chà)在(zài)下(xià)列(liè)情況下(xià)將(jiāng)是(shì)一(yī)個關鍵(jiàn)的參數。
（1）固(gù)體(tǐ)製(zhì)劑或多品種(zhǒng)生(shēng)產(chǎn)設(shè)施，其物(wù)料部(bù)分或(huò)全部(bù)是固(gù)體(tǐ)形態，暴露於房間空氣中，沒(méi)有(yǒu)屏障或捕(bǔ)集裝置，或者(zhě)會隨(suí)房間(jiān)空氣傳(chuán)播(bō)飄移(yí)至其它(tā)生產區(qū)。同(tóng)樣(yàng)的對於氣體產品而(ér)言(yán)，其蒸(zhēng)汽會(huì)對其(qí)它(tā)的物料和產品造成(chéng)有(yǒu)害的影響。
（2）產(chǎn)品(pǐn)，物(wù)料或(huò)汙染物(wù)的(dí)空氣懸(xuán)浮(fú)濃度較(jiào)高(gāo)從(cóng)而對操作(zuò)人(rén)員產生威(wēi)脅。此時人(rén)員(yuán)和暴(bào)露的物料將(jiāng)同時具有風(fēng)險。鄰(lín)近非受控區(qū)域(yù)的(dí)空(kōng)氣懸(xuán)浮粒子，會(huì)向(xiàng)各(gè)個(gè)方向運(yùn)動。考慮到(dào)避免空氣的交叉(chā)汙染，不同(tóng)區(qū)域(yù)間(jiān)的(dí)氣(qì)流(liú)的速度(dù)和方向必須適(shì)當選擇(zé)，防(fáng)止(zhǐ)空(kōng)氣(qì)回(huí)流造(zào)成(chéng)的粒子(zǐ)和蒸(zhēng)汽(qì)汙染。美國和歐洲(zhōu)對(duì)於固體(tǐ)製(zhì)劑設施(shī)尚沒有(yǒu)一個明確的壓(yā)差的(dí)量化的要求(qiú)（數值）。現(xiàn)今(jīn)中(zhōng)國GMP規定了潔淨(jìng)區(qū)與(yǔ)非(fēi)潔淨區(qū)之(zhī)間，不(bù)同等級潔淨區之間的(dí)壓差應不低了10Pa，並(bìng)應裝有指示壓(yā)差(chà)的裝置(zhì)。易(yì)產(chǎn)生粉塵的生產(chǎn)區城(chéng)，如口(kǒu)服(fú)固(gù)體(tǐ)製利(lì)的配(pèi)料，製粒，壓片(piàn)等(děng)工(gōng)序(xù)的潔淨室(shì)的空氣(qì)壓(yā)力應(yīng)與其(qí)相鄰的(dí)室(shì)保(bǎo)持相對負壓。青黴素等(děng)強致(zhì)敏性(xìng)藥(yào)品室(shì)內(nèi)要(yào)保(bǎo)持(chí)正壓，與(yǔ)相鄰(lín)的(dí)室保(bǎo)持(chí)相對負壓。為(wéi)了(liǎo)提供(gōng)保護，當(dāng)門關閉時(shí)，房(fáng)間壓(yā)力(lì)必(bì)須(xū)是明確的正壓或負(fù)壓(yā)。氣鎮(zhèn)或緩衝區(qū)可(kě)以(yǐ)提(tí)供額(é)外(wài)的(dí)保護，特(tè)別當(dāng)其(qí)一扇門是開啟的時候(hòu)。可(kě)用(yòng)時間延遲聯鎖來提供(gōng)附(fù)加的(dí)控(kòng)製(zhì)。采用這(zhè)種聯(lián)鎖時(shí)，必(bì)須考慮(lǜ)到(dào)應(yīng)急情況(kuàng)下的逃生(shēng)措(cuò)施(shī)。氣鎖(suǒ)的壓力可(kě)根據特(tè)定用途(tú)的(dí)不同(tóng)而設(shè)置(zhì)，可以(yǐ)是(shì)正壓(yā)或負(fù)壓。
5，換(huàn)氣(qì)次數(shù)
中國GMP法(fǎ)規未(wèi)對(duì)換氣次數有明確規定(dìng)，換氣次數可(kě)以根(gēn)據“空(kōng)間產生(shēng)的(dí)熱(rè)濕量，空(kōng)間產生的微(wēi)粒數，維持環境(jìng)級(jí)別(bié)所需的自(zì)淨(jìng)時間"計(jì)算確定。
美國和(hé)歐(ōu)洲(zhōu)對(duì)於固體製劑(jì)設施尚沒有(yǒu)一(yī)個最小(xiǎo)的換氣次數(shù)的要求。WHO的技術(shù)報(bào)告937則建議(yì)換(huàn)氣次數在6～20次/h之(zhī)間(jiān)。對這(zhè)些(xiē)區域，進入和(hé)排出的(dí)空(kōng)氣(qì)還(huán)需考(kǎo)慮(lǜ)區(qū)域內的(dí)一(yī)係列要(yào)求(qiú)，包括：冷卻(què)；加(jiā)熱；相(xiāng)對(duì)濕度(dù)；壓力；粒子控製(zhì)；稀釋(shì)排(pái)風；非(fēi)正常情況(kuàng)(液(yè)體(tǐ)濺出(chū)或(huò)粉(fěn)塵散發)的自(zì)淨(jìng)時間(jiān)；作(zuò)為GMP的一(yī)些(xiē)規(guī)範要求。