原料藥（又(yòu)稱(chēng)醫藥(yào)中間體(tǐ)，API）生(shēng)產的(dí)特點是(shì)工藝過程(chéng)長(cháng)，反應步驟(zhòu)多(duō)，涉及(jí)物料符(fú)性差(chà)異(yì)大(dà)。在(zài)原(yuán)料藥生產(chǎn)中，大量用到易燃易(yì)爆的(dí)有機溶劑，同(tóng)時有(yǒu)些原(yuán)料(liào)，中間(jiān)體和(hé)成品又具(jù)有(yǒu)一定(dìng)的(dí)毒性(xìng)，腐蝕性，揮發(fā)性，刺激性等(děng)，因此原料(liào)藥生(shēng)產的工藝(yì)控(kòng)製水平(píng)直接影(yǐng)響(xiǎng)到了生產環(huán)境(jìng)的(dí)控(kòng)製。生產過(guò)程(chéng)中(zhōng)采用(yòng)密(mì)閉工(gōng)藝和(hé)屏(píng)障/隔離(lí)/限製(zhì)等措(cuò)施，可(kě)大大(dà)降低(dī)環境控(kòng)製的要求，反(fǎn)之，將(jiāng)大大增加HVAC係統(tǒng)的(dí)成本，用於(yú)將生產(chǎn)環境(jìng)控(kòng)製在(zài)可接受的(dí)水平。
一(yī)，生產(chǎn)環境(jìng)淨(jìng)化(huà)要求
（一(yī)）非無菌原(yuán)料(liào)藥
中國(guó)GMP“附錄(lù)2原料(liào)藥(yào)”規定(dìng)非無(wú)菌(jūn)原料藥精(jīng)製，幹(gān)燥，包裝(zhuāng)等生產操作(zuò)的(dí)暴露環(huán)境(jìng)應按照“無菌藥品(pǐn)”附(fù)錄(lù)中D級(jí)潔淨(jìng)區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的(dí)標準和特(tè)性對該區域采取適(shì)宜的微生物監控(kòng)措(cuò)施。
（二(èr)）無菌原(yuán)料藥
采用非隔離(lí)器(qì)的傳(chuán)統無菌生(shēng)產工(gōng)藝(未采用(yòng)*密(mì)閉係(xì)統(tǒng))生(shēng)產(chǎn)的(dí)非(fēi)最終滅(miè)菌的(dí)無(wú)菌原(yuán)料藥各種(zhǒng)操作(zuò)的生(shēng)產(chǎn)級別劃分示(shì)例(lì)，但(dàn)不(bù)是必(bì)須或wei一的(dí)要求。
1，B級背景下的*或隔離器(qì)內進(jìn)行的(dí)操(cāo)作
①無(wú)菌原(yuán)料(liào)藥暴(bào)露的(dí)環境，如出箱，分(fēn)裝(zhuāng)，取樣(yàng)，壓蓋，加晶(jīng)種，多組(zǔ)分(fēn)混合(開(kāi)桶(tǒng)，上(shàng)料)等。
②接觸無菌(jūn)原料藥的(dí)內包材(cái)或(huò)其它物(wù)品滅(miè)菌後(hòu)的(dí)暴(bào)露環境，包(bāo)括(kuò)其(qí)轉(zhuǎn)運過(guò)程，因(yīn)此常常(cháng)會用(yòng)到可移(yí)動的(dí)層流。
③無菌連(lián)接(jiē)。
④未密封(fēng)的無(wú)菌(jūn)產(chǎn)品(pǐn)或(huò)滅菌(jūn)後(hòu)可能(néng)接(jiē)觸產品，內包材(cái)/接(jiē)觸(chù)產品(pǐn)的設備內(nèi)表麵物(wù)品(pǐn)的轉運，儲存(cún)環(huán)境(jìng)，除非(fēi)在(zài)*密閉的條(tiáo)件下，產品和物品不能(néng)保(bǎo)存在B級(jí)環境(jìng)下(xià)。
2，B級(jí)區(qū)
采(cǎi)用傳統無(wú)菌工藝(yì)(非隔離器/*密(mì)閉(bì)係(xì)統工(gōng)藝(yì))生(shēng)產(chǎn)的(dí)非最(zuì)終滅(miè)菌(jūn)的無菌原料(liào)藥在密(mì)封係統(tǒng)下進(jìn)行的無(wú)菌結(jié)晶(jīng)，過(guò)能，洗滌，幹燥，混(hùn)粉等(děng)操(cāo)作的(dí)背(bèi)景環(huán)境(jìng)。
3，D/C級下的局部層流(liú)(推薦(jiàn)但非(fēi)必須(xū))
①無(wú)菌原(yuán)料(liào)藥(yào)內(nèi)包材或其它需滅(miè)菌後進(jìn)人(rén)無菌(jūn)室的物品(pǐn)，如接觸無菌原料藥的物品滅菌前精洗(xǐ)後的暴(bào)露(lòu)環境。
②B級區下使用(yòng)的(dí)無菌服清洗(xǐ)後的(dí)淨化與整理(lǐ)環境(jìng)
；待滅(miè)菌(jūn)的接(jiē)觸無(wú)菌產(chǎn)品(pǐn)的設備(bèi)滅(miè)菌(jūn)前的(dí)最終清洗(xǐ)後滅菌前的暴露環境。
4，C級(jí)區(qū)
①無菌(jūn)原(yuán)料(liào)藥(yào)配料的(dí)環境。
②從D級(jí)到B級區(qū)的(dí)緩衝。
③低風險(xiǎn)可最終滅菌(jūn)的無菌原料藥的分(fēn)裝。
5，D級區
①從一(yī)般區到C級的緩衝(非必(bì)須)。
②無菌隔離器的(dí)背景環境。
③無菌服的清(qīng)洗，內(nèi)包材(cái)等(děng)器具(jù)，用具的清洗(xǐ)環境等(děng)。
（三(sān)）特(tè)殊工(gōng)藝操(cāo)作(zuò)
某些特殊(shū)的(dí)工(gōng)藝(yì)操(cāo)作，如原(yuán)料或中(zhōng)同(tóng)體(tǐ)的稱(chēng)量和(hé)配(pèi)製(zhì)，其產生(shēng)的(dí)粉塵(chén)或氣體(tǐ)可(kě)能會產生交(jiāo)叉汙(wū)染(rǎn)，同時會(huì)對操作人員產生(shēng)風(fēng)險(xiǎn)。當這些(xiē)產(chǎn)品(pǐn)及(jí)其組分暴露在(zài)房(fáng)間(jiān)中(zhōng)時，可通過將房(fáng)間氣流(liú)從(cóng)操作員一側吹向產品(pǐn)一(yī)側(cè)以(yǐ)降低(dī)對(duì)人(rén)員的(dí)影響，但此(cǐ)時(shí)產品(pǐn)會受(shòu)到(dào)汙染(rǎn)威脅(xié)。為此(cǐ)有必(bì)要(yào)向操作(zuò)者(zhě)提供(gōng)特(tè)殊(shū)的防護(hù)工作服(fú)，或(huò)設置(zhì)工作站，使(shǐ)得產品(pǐn)和操(cāo)作員之(zhī)間不(bù)會(huì)通過氣(qì)流(liú)方(fāng)式(shì)互相接(jiē)觸(chù)。
空(kōng)氣過濾必須滿足(zú)產(chǎn)品要(yào)求(qiú)。一(yī)些最(zuì)終(zhōng)產品(pǐn)的(dí)分裝(zhuāng)必(bì)須在(zài)設有高(gāo)效過濾(lǜ)器(qì)的(dí)單向(xiàng)流櫃中進(jìn)行(háng)，在這(zhè)樣(yàng)的操作(zuò)櫃中，氣流向下越過操作者和(hé)產品(pǐn)，離開(kāi)工作站(zhàn)，朝(zhāo)房間後(hòu)部(bù)流動。必須對操作(zuò)中潛(qián)在的(dí)交叉汙(wū)染進行評(píng)估並采(cǎi)用(yòng)密閉(bì)的(dí)分配操作，以(yǐ)降低(dī)物(wù)料(liào)受保護(hù)的(dí)等級(jí)。
如果房間空氣(qì)用(yòng)於幹(gān)燥或冷(lěng)卻暴露(lòu)的(dí)產品(pǐn)，該(gāi)房間應被視為生產設(shè)施(shī)的(dí)一(yī)部分(fēn)必須和其它(tā)一些有產品暴(bào)露的(dí)房(fáng)間一(yī)樣，確(què)定關鍵(jiàn)的控(kòng)製參數(shù)。非(fēi)水(shuǐ)性(xìng)產(chǎn)品(含(hán)有溶(róng)劑)的敞(chǎng)開幹(gān)操方(fāng)式會增加(jiā)人員(yuán)暴露於危害(hài)環境(jìng)中(zhōng)的風險(xiǎn)，同時(shí)這種幹(gān)燥方(fāng)式(shì)也(yě)會使生產(chǎn)環境受(shòu)到(dào)影(yǐng)響(溶(róng)劑(jì)蒸氣會散發到空(kōng)間)。采(cǎi)用屏(píng)障(zhàng)或(huò)隔離裝(zhuāng)置，例如手(shǒu)套箱或(huò)手(shǒu)套袋(dài)等，可(kě)以(yǐ)減少工藝所(suǒ)暴露的環(huán)境，並(bìng)且(qiě)還能大(dà)大減(jiǎn)小(xiǎo)HVAC係統的規模和成本(běn)。對(duì)於(yú)需要三級(jí)保護的(dí)高危(wēi)險(xiǎn)產品(pǐn)而言(yán)，當(dāng)進(jìn)行一(yī)係(xì)列操(cāo)作(zuò)比如從烘箱向(xiàng)桶(tǒng)或粉碎(suì)機(jī)裝(zhuāng)卸(xiè)料時(shí)，所處(chǔ)的房間必(bì)須是(shì)潔(jié)淨(jìng)的且與(yǔ)相(xiāng)鄰(lín)房間保(bǎo)持(chí)負壓。如(rú)上(shàng)述產品及其操作(zuò)采用密閉(bì)工藝(yì)，產品不會暴露，則(zé)生(shēng)產環境的HVAC係統可按一(yī)級保護(hù)等級進(jìn)行設(shè)計(jì)，同時工作者的個(gè)人(rén)保護裝備需(xū)求也可(kě)減(jiǎn)少(shǎo)。在(zài)采用屏障(zhàng)或隔離操作技術(shù)時，也要考慮(lǜ)到(dào)密封隔離係(xì)統(tǒng)失(shī)靈的(dí)風險(xiǎn)，並(bìng)有相應的(dí)應(yīng)急措(cuò)施。
二(èr)，穿越不(bù)同(tóng)級別(bié)前的處(chǔ)理
1，一(yī)般區(qū)進(jìn)出(chū)B級區
從一(yī)般區(qū)進人(rén)B級(jí)區的(dí)人(rén)流物流(liú)通道(dào)可設(shè)有(yǒu)D-C-B的潔淨(jìng)級別(bié)梯(tī)度(dù)，這(zhè)種情(qíng)況下人(rén)流物流通道上的D/C，C/B級的房間之(zhī)間(jiān)不(bù)需要(yào)另外再設緩衝間，因較低(dī)級(jí)別本身(shēn)已(yǐ)經(jīng)是較(jiào)高級別的緩衝(chōng)間。大(dà)宗(zōng)無菌原(yuán)料(liào)藥(yào)從(cóng)無(wú)菌(jūn)區(qū)傳出可通過傳遞(dì)窗(B/C或(huò)B/D) 進行，也可有單獨(dú)的(dí)物(wù)料(liào)傳(chuán)出(chū)通(tōng)道。傳(chuán)遞(dì)窗或(huò)消毒室應具備互鎖(suǒ)功(gōng)能。考(kǎo)慮到(dào)人的(dí)汙染風險最大，故無(wú)菌原料藥(yào)的(dí)人流設計最(zuì)好能(néng)進，出(chū)通道分開。
2，B級區(qū)進入(rù)*區(qū)
設(shè)備(bèi)，工(gōng)具，物品(pǐn)或(huò)操作(zuò)員(yuán)工的手從(cóng)B級(jí)區進入(rù)*區前，應先(xiān)用消(xiāo)毒(dú)劑對(duì)物品(pǐn)外(wài)表麵(miàn)或手套(tào)進(jìn)行消(xiāo)毒(dú)。
3，物(wù)品轉(zhuǎn)運(yùn)
無菌(jūn)原料藥，接(jiē)觸無菌(jūn)原料(liào)藥(yào)的(dí)內(nèi)包材(cái)或其(qí)他物品滅菌(jūn)後的(dí)轉運過程(chéng)，不(bù)能(néng)采(cǎi)用密閉(bì)容器(qì)的，常常會用(yòng)到可移(yí)動的層(céng)流車(chē)和滅(miè)菌(jūn)器(qì)或其它層流(liú)進(jìn)行(háng)有效對接(jiē)，以(yǐ)保證其始終(zhōng)在*保護下，盡量(liáng)防止(zhǐ)出現未(wèi)密封(fēng)的情況下(xià)需(xū)要層流(liú)保護(hù)的滅菌(jūn)後(hòu)物(wù)品(pǐn)從*到(dào)B級，再從B級到(dào)*的情況。
三，潔淨車間(jiān)參(cān)數的控製
潔淨(jìng)區(qū)(室(shì))參數(shù)會對產(chǎn)品和(hé)物(wù)料產生(shēng)影響，這(zhè)些(xiē)參數包括(kuò)溫度，濕度和(hé)懸(xuán)浮粒(lì)子。房間壓差(chà)也(yě)是一(yī)個(gè)重要參數，它(tā)被(bèi)用來維(wéi)持兩(liǎng)個(gè)空(kōng)間之間的(dí)氣(qì)流(liú)方(fāng)向，避(bì)免(miǎn)懸(xuán)浮(fú)粒(lì)子的汙染(rǎn)，有時(shí)也可(kě)采用氣(qì)鎖來對(duì)汙(wū)染物進行(háng)充(chōng)分的隔離(lí)。而微生物對(duì)於某些(xiē)醫(yī)藥中間體(tǐ)而(ér)言(yán)也是一個重要的指(zhǐ)標。如果潔(jié)淨室(shì)需(xū)要最(zuì)小量(liáng)的(dí)空(kōng)氣(qì)來維持(chí)房間的(dí)潔淨(jìng)度(dù)，那(nà)麼(mó)房(fáng)間送(sòng)風量(liáng)也是一個重要(yào)的(dí)參(cān)數。
1，溫(wēn)度
對於開放式(shì)和封(fēng)閉(bì)式(shì)的操作，房間(jiān)溫(wēn)度是關(guān)鍵參數。大多數的(dí)中(zhōng)間體(tǐ)和(hé)/或原料(liào)藥(yào)組(zǔ)分，產品(pǐn)，物(wù)料和工藝都(dū)能承受較大的(dí)溫度範圍。然(rán)而，隨(suí)著暴露(lòu)時(shí)間(jiān)的增(zēng)加(jiā)，溫度範圍(wéi)可能減(jiǎn)小。
比如，在典(diǎn)型的取樣(yàng)操作(zuò)過程中，較(jiào)大工(gōng)藝罐(guàn)中(zhōng)所(suǒ)含的物(wù)料(liào)溫(wēn)度(dù)不(bù)會(huì)有(yǒu)可察(chá)覺的(dí)變(biàn)化。如果產品(pǐn)或物料需(xū)要(yào)儲(chǔ)存(cún)或暴(bào)露相(xiāng)當長的一段(duàn)時間(例(lì)如(rú)從烘箱(xiāng)中(zhōng)取出後進(jìn)行(háng)粉碎的過(guò)程)，那麼(mó)房(fáng)間溫(wēn)度和濕度對(duì)於中(zhōng)間(jiān)體/原(yuán)料藥(yào)的(dí)影響可(kě)能是重(zhòng)大的。如(rú)果(guǒ)房間溫(wēn)度是關(guān)鍵的(dí)參數。那麼房間溫(wēn)度(dù)的(dí)監控，記錄和(hé)報警係統必(bì)須(xū)調試並(bìng)驗證。控製溫(wēn)度的係統(tǒng)必須經(jīng)過調試，而(ér)且需(xū)要(yào)在房(fáng)間中標(biāo)定高溫點(diǎn)和低溫點的位(wèi)置。如果(guǒ)房間(jiān)溫度不(bù)是(shì)產(chǎn)品(pǐn)的重要(yào)參(cān)數(shù)，那(nà)麼(mó)通常(cháng)控製房間溫度是用(yòng)來(lái)保(bǎo)證房(fáng)間內人(rén)員的舒(shū)適度。一(yī)般(bān)對於穿(chuān)著標準工作服(fú)的(dí)人員，舒適的溫度(dù)條(tiáo)件(jiàn)是20～25C，對幹穿(chuān)著有特(tè)別包覆工作(zuò)服(fú)的(dí)人員，適宜(yí)的溫度(dù)是18～26C。
2，相對濕(shī)度
房(fáng)間(jiān)相對(duì)濕度，露點或絕(jué)對含(hán)濕量(liáng)會影(yǐng)響暴(bào)露在(zài)環(huán)境(jìng)中的中間(jiān)體或產(chǎn)品。這些中(zhōng)間(jiān)體(tǐ)或產品對(duì)空氣濕度很敏感。相(xiāng)對濕度(dù)對於含水(shuǐ)產品的(dí)影(yǐng)響(xiǎng)可以忽(hū)略，但(dàn)液態(tài)產品在低(dī)濕(shī)房間內經過(guò)一段時(shí)間(jiān)會失(shī)掉(diào)水分。通常(cháng)對暴露(lòu)在環境中的濕度敏感產(chǎn)品要(yào)求相(xiāng)對濕度控製在(zài)30%～50%，但是(shì)對於一些有特別(bié)低濕(shī)度(dù)要(yào)求的(dí)產品(pǐn)，房(fáng)間(jiān)的濕(shī)度參(cān)數會(huì)更(gēng)低。
如果(guǒ)房間相(xiāng)對濕度(dù)，露點或絕(jué)對含濕量是(shì)關(guān)鍵參數，那麼(mó)監(jiān)控，記錄和(hé)報(bào)警房間濕度(dù)，露點或絕(jué)對含濕(shī)量這(zhè)些參(cān)數(shù)的(dí)係(xì)統必須調試並驗(yàn)證。控製(zhì)濕度(dù)，露(lòu)點和水(shuǐ)分的係統(tǒng)也必須調(tiáo)試(shì)。如(rú)果房間相(xiāng)對濕(shī)度(dù)不(bù)是重要參數(shù)，那麼(mó)相(xiāng)對(duì)濕度的控(kòng)製(zhì)隻要確保(bǎo)房間(jiān)內人員的舒適和安全即(jí)可。一(yī)般的舒(shū)適條件是對於(yú)穿(chuān)著標(biāo)準工作(zuò)服(fú)的(dí)人(rén)員(yuán)，相對(duì)濕度為(wéi)30%～60%
；對於穿著有特別包覆工作服(fú)的(dí)人(rén)員，相對(duì)濕(shī)度為30%～50%。相對(duì)濕(shī)度控(kòng)製係(xì)統(tǒng)必(bì)須(xū)經(jīng)過(guò)調(tiáo)試(shì)合(hé)格。由(yóu)於(yú)蒸(zhēng)汽(qì)能抑(yì)製(zhì)微(wēi)生物的(dí)生(shēng)長，因(yīn)而被(bèi)推薦用(yòng)於加(jiā)濕。
3，懸(xuán)浮粒(lì)子
懸浮(fú)粒子必(bì)須(xū)得(dé)到控(kòng)製(zhì)，以防(fáng)止(zhǐ)來自(zì)室內外(wài)設(shè)施(shī)的(dí)汙(wū)染和(hé)交叉汙染。在空氣(qì)處理係統中(zhōng)，必須對過速設備進行(háng)評(píng)估，以確保對室(shì)外(wài)顆(kē)粒(lì)具有(yǒu)足夠的過濾(lǜ)作(zuò)用。在循(xún)環係統(tǒng)中(zhōng)，也必須(xū)評(píng)估空氣過(guò)濾設備(bèi)，防止室內(nèi)常規顆(kē)粒和(hé)產(chǎn)品間的(dí)交叉(chā)汙染。如(rú)果同(tóng)一(yī)個(gè)場合有(yǒu)多(duō)個品(pǐn)種生產，為了避免和降(jiàng)低交(jiāo)叉汙(wū)墊，必(bì)須對HVAC係統(tǒng)進行(háng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(gū)，以確(què)定是否(fǒu)可(kě)以利用(yòng)回風。
空(kōng)氣潔淨度的要(yào)求取(qǔ)決於(yú)最(zuì)終(zhōng)的(dí)產(chǎn)品劑型(xíng)。如果最後的(dí)原料(liào)藥暴露在房間(jiān)中(zhōng)，那麼房(fáng)間懸浮(fú)粒子的(dí)級別必須和(hé)下一個生產步驟中暴露(lòu)的產品所要(yào)求的(dí)生(shēng)產場所的級(jí)別相一(yī)致。對於原料藥生產來說，必須根據工(gōng)藝過(guò)程和物料特性(xìng)，通(tōng)過風險評估(gū)來(lái)確(què)定(dìng)產(chǎn)品的保(bǎo)護等(děng)級(jí)。保護等級(jí)一旦確定，那(nà)麼相(xiāng)應的環境(jìng)條件，包(bāo)括房間空氣質量(liáng)，房(fáng)間(jiān)裝(zhuāng)修標(biāo)準(zhǔn)，可清潔(jié)性(xìng)，進(jìn)入(rù)/離(lí)開(kāi)程序(xù)，控(kòng)製(zhì)和(hé)隔(gé)離措施(shī)等也(yě)就(jiù)得(dé)到了確定。
國際製(zhì)藥(yào)工程(chéng)協(xié)會(ISPE)將(jiāng)原料藥(yào)生產(chǎn)劃分為(wéi)三個保護等(děng)級(jí)：
①一(yī)級(jí)保護：普通
；
②二級保(bǎo)護：防護(hù)
；
③三級保護(hù)：控製。
一級(jí)保護適用於封閉的(dí)工藝過程，原料，中間(jiān)體(tǐ)和產(chǎn)品(pǐn)本(běn)身不(bù)會散(sàn)發(fā)到環(huán)境中，同(tóng)時(shí)外界的汙染(rǎn)物(wù)也(yě)不(bù)會(huì)進(jìn)入(rù)整(zhěng)個(gè)生(shēng)產過(guò)程。整個工(gōng)廠(chǎng)/車(chē)間(jiān)處於(yú)良好的運行(háng)狀態，設(shè)備，閥門，管(guǎn)道(dào)，儀表(biǎo)運(yùn)行正常。在(zài)這種情況下，生產(chǎn)過程(chéng)和產(chǎn)品本(běn)身對(duì)環境沒有特殊要(yào)求。
二(èr)級(jí)和三級保(bǎo)護等(děng)級的(dí)空氣過(guò)濾(lǜ)係統主(zhǔ)要是(shì)用來(lái)保(bǎo)護產(chǎn)品的(dí)，因(yīn)此(cǐ)係統(tǒng)需要(yào)經(jīng)過調(tiáo)試和(hé)驗(yàn)證。
4，房(fáng)間(jiān)相對(duì)壓力
不同區域之間(jiān)流動(dòng)的(dí)風(fēng)速(sù)，風(fēng)量(liáng)或風(fēng)向，能起(qǐ)到防(fáng)止懸浮粒(lì)子(zǐ)汙(wū)染和(hé)產(chǎn)品交(jiāo)叉汙染(rǎn)的作用(yòng)。送風量和回風量的差(chà)異決(jué)定(dìng)了進出(chū)區域的風(fēng)量和(hé)風向(xiàng)。確(què)定(dìng)正(zhèng)確(què)的送風量和(hé)回(huí)風量，監(jiān)控(kòng)這些(xiē)風量的穩(wěn)定(dìng)性，可用於確(què)保滿足房間相(xiāng)對壓(yā)力。
房(fáng)間相對壓力的變化和縫(féng)隙(xì)(門(mén)底(dǐ)，牆(qiáng)孔等)數量有關，並(bìng)且會影響區(qū)域之(zhī)間的(dí)風速，風量和(hé)風向。房(fáng)間(jiān)相對(duì)壓力可(kě)用(yòng)於防(fáng)止懸浮粒(lì)子(zǐ)在區(qū)域之(zhī)間的遷(qiān)移(yí)，保(bǎo)護(hù)設(shè)施(shī)不受(shòu)外部(bù)非(fēi)控(kòng)製區域的汙(wū)染(rǎn)。因此(cǐ)HVAC係統設計可(kě)將房間相對壓(yā)力作為(wéi)關鍵的參(cān)數來測(cè)量和監(jiān)控，替代風量(liáng)測(cè)量(liáng)和監控。
GMP規(guī)定(dìng)潔(jié)淨區與非潔淨(jìng)區之間，不(bù)同等(děng)級(jí)潔淨區之(zhī)間的壓(yā)差應(yīng)不低於10Pa。必(bì)要時，相(xiāng)同潔淨(jìng)度(dù)級(jí)別(bié)的不同功能區(qū)域(操作(zuò)間)之(zhī)間(jiān)應(yīng)保持適當(dāng)的(dí)壓差梯度(dù)(除(chú)無菌產(chǎn)品外(wài)，美(měi)國cGMP對一(yī)般(bān)的API生產場(cháng)所(suǒ)沒有相(xiāng)對壓力的要求(qiú))。生產場所的門(mén)關閉(bì)情況下，不同(tóng)關鍵(jiàn)區域(yù)間(jiān)的(dí)房間相對壓力應(yīng)該被(bèi)明確的定為(wéi)正(zhèng)壓(yā)或負(fù)壓(yā)。一般相(xiāng)對壓(yā)差(chà)值(zhí)在5～10Pa範(fàn)圍(wéi)內(nèi)。低於(yú)5Pa難以(yǐ)控製(zhì)，高於10Pa會增(zēng)加HVAC係統和設(shè)施(shī)的(dí)成本(běn)，也不會(huì)對(duì)汙(wū)染控製(zhì)產生(shēng)更好的(dí)作(zuò)用(yòng)。
5，換氣(qì)次(cì)數
進(jìn)出藥(yào)品生(shēng)產(chǎn)區(qū)域的(dí)風量必須(xū)基(jī)於以下(xià)要(yào)求(qiú)：
①冷卻
②加(jiā)熱
③相對濕度
④房間壓(yā)力
⑤粒子控製(zhì)
⑥稀釋通風(fēng)
⑦不良情(qíng)況(kuàng)發(fā)生(shēng)時(shí)的自淨
⑧非GMP法規(guī)
這(zhè)些因素通常要求(qiú)每(měi)小(xiǎo)時換氣次數(shù)在5～25次(cì)（估值）之(zhī)間，在某(mǒu)些(xiē)場合，一(yī)些特(tè)殊的(dí)工藝過程會需(xū)要更多(duō)的換(huàn)氣(qì)次數。
四(sì)，淨化措施
1，危險(xiǎn)環境的(dí)通(tōng)風(fēng)
在原料藥設(shè)施場所中的易燃(rán)易爆和(hé)可燃(rán)物料，對建築(zhù)物和(hé)人員(yuán)都(dū)有危險(xiǎn)。懸(xuán)浮易燃物(wù)會(huì)導致(zhì)十(shí)分巨(jù)大(dà)的空(kōng)氣處理(lǐ)量，增加運行(háng)成本，並(bìng)使(shǐ)工(gōng)作(zuò)人員出現健(jiàn)康問(wèn)題。懸(xuán)浮(fú)物料落在衣服和皮(pí)膚(fū)上，還會增(zēng)加(jiā)交叉(chā)汙染(rǎn)的概率(shuài)，因(yīn)此：
①含(hán)有(yǒu)可燃氣體(tǐ)或(huò)者多相(xiāng)混(hùn)合物(低於(yú)較(jiào)低(dī)爆(bào)炸極限(xiàn)的(dí)可燃(rán)氣體和(hé)灰塵的(dí)混(hùn)合物)的房(fáng)間空(kōng)氣(qì)不建(jiàn)議循(xún)環。
②儲(chǔ)存(cún)或(huò)暴(bào)露有易燃(rán)物料(liào)的房間(jiān)，通常(cháng)采用(yòng)直(zhí)流(liú)風(fēng)空(kōng)氣係(xì)統(tǒng)。在有(yǒu)易ran氣體(tǐ)暴(bào)露的地點(diǎn)，建(jiàn)議使用局(jú)部(bù)排風。
2，空(kōng)氣係統(tǒng)
從(cóng)一(yī)個工藝(yì)生產區(qū)向另一個工藝生(shēng)產(chǎn)區(qū)域(yù)循環未經過(guò)濾或過(guò)濾不(bù)充(chōng)分的空氣，會增(zēng)加(jiā)產品(pǐn)汙染和(hé)交(jiāo)叉汙(wū)染(rǎn)的可(kě)能(néng)性(xìng)。空(kōng)氣(qì)未(wèi)經(jīng)適當的(dí)過濾(lǜ)，局(jú)部(bù)捕捉和控製(zhì)而進(jìn)行(háng)循環(huán)會(huì)增(zēng)加(jiā)空氣中(zhōng)顆粒物(wù)，易(yì)燃物(wù)或(huò)有毒物(wù)的(dí)濃(nóng)度。當采(cǎi)用(yòng)回風(fēng)循(xún)環(huán)方式可行和經濟合(hé)理(lǐ)時(shí)，必須(xū)評估(gū)混(hùn)合回風氣(qì)流(liú)發生交叉汙(wū)染的(dí)潛(qián)在性(xìng)。
（1）設(shè)備布置(zhì)
室外(wài)空氣吸(xī)入(rù)口與HVAC排風機房(fáng)或工(gōng)藝(yì)排風口(kǒu)的距離是建築(zhù)布(bù)置(zhì)和設(shè)計的主要因素。排風(fēng)和(hé)排風口(包括工(gōng)藝(yì)係統(tǒng)排氣(qì))必(bì)須遠離(lí)吸(xī)風口(kǒu)，並且(qiě)盡可能(néng)高(gāo)，以(yǐ)減小交叉(chā)汙染(rǎn)的潛(qián)在(zài)性(xìng)。當不可行時，可采用增(zēng)加(jiā)送排風(fēng)過濾(lǜ)，氣體洗滌(dí)或(huò)提高排(pái)風(fēng)速率(shuài)等(děng)方(fāng)法(fǎ)。
由於(yú)排(pái)風(fēng)會對(duì)周邊環境(jìng)造(zào)成汙染，因(yīn)此必須對其進行(háng)處理(lǐ)。通過(guò)良好(hǎo)的工(gōng)程化，排(pái)風源(yuán)頭的(dí)控製，屏障(zhàng)隔(gé)離和就地排(pái)風(fēng)罩(zhào)的使用(yòng)，封閉(bì)的工藝(yì)操作等(děng)，可(kě)以(yǐ)降(jiàng)低和減(jiǎn)少受汙(wū)染(rǎn)的排(pái)風量(liáng)，並(bìng)獲得(dé)生命(mìng)周(zhōu)期成本(běn)優勢。
如果(guǒ)生產(chǎn)多種(zhǒng)產品，必(bì)須進行(háng)風(fēng)險評估，使(shǐ)交(jiāo)叉汙染(rǎn)的潛(qián)在(zài)性最(zuì)小(xiǎo)化(huà)，來決(jué)定(dìng)是否允(yǔn)許(xǔ)使用循環(huán)送(sòng)風。
（2）空氣係(xì)統(tǒng)的運行
在(zài)非工藝(yì)生(shēng)產期間時，以下情況應(yīng)該(gāi)考慮(lǜ)減(jiǎn)少(shǎo)或(huò)關(guān)閉(bì)空氣(qì)係統：
①對於廠區的(dí)其它部(bù)分，不會(huì)對(duì)壓力(lì)造成(chéng)不良(liáng)的影響(xiǎng)。
②不影響交叉汙(wū)染(rǎn)。
③不(bù)影(yǐng)響該區(qū)域或其它(tā)區(qū)域(yù)產品(pǐn)的(dí)關鍵(jiàn)參數。
④當(dāng)HVAC係統關閉(bì)時，服(fú)務的區域不(bù)會(huì)有(yǒu)溶(róng)劑(jì)蒸(zhēng)氣或(huò)其它(tā)有(yǒu)害物(wù)質(zhì)的(dí)釋放。
⑤考(kǎo)慮(lǜ)到(dào)了(liǎo)cGMP和(hé)安全(quán)的風(fēng)險。
3，風(fēng)道(dào)係統(tǒng)
當不同房(fáng)間(jiān)壓(yā)力關(guān)係確(què)定，風道長(cháng)時間(jiān)承(chéng)壓(yā)，會(huì)增加泄(xiè)漏，應該在(zài)耗(hào)資(zī)加固(gù)管道係統(tǒng)及由此(cǐ)節約(yuē)的(dí)能耗(hào)兩者(zhě)之間(jiān)進行(háng)比較和評(píng)估。如(rú)房間(jiān)壓(yā)力是關(guān)鍵(jiàn)參數(shù)，應采用(yòng)牢(láo)固密(mì)封，並對風(fēng)管進行壓力測試。
（1）風道(dào)係(xì)統(tǒng)的基本要求
①送風(fēng)管材(cái)料很(hěn)多，但其清潔方法不(bù)能破壞內外(wài)表麵。
②油(yóu)漆(qī)過(guò)的風(fēng)管(guǎn)表麵不能(néng)位於暴(bào)露的產品附近
；耐腐(fǔ)蝕的風(fēng)管段應(yīng)該帶管內的(dí)濕度調節器，減小(xiǎo)由(yóu)空氣汙染引起的(dí)腐(fǔ)蝕(shí)。
③去濕(shī)盤管(guǎn)必須(xū)有防腐蝕集水盤，且排水良好(hǎo)，減少對產品腐(fǔ)蝕，黴(méi)菌(jūn)或(huò)細(xì)菌對(duì)中(zhōng)間體(tǐ)和/或APIs的影響。
④在有送回(huí)風管服務的產品(pǐn)區(qū)域(yù)，應該(gāi)避免采(cǎi)用可滲入的(dí)或纖(xiān)維狀(zhuàng)的(dí)風管內(nèi)襯和消聲(shēng)器，因(yīn)為它(tā)們可能成(chéng)為微生(shēng)物的(dí)生長區(qū)並產(chǎn)生顆(kē)粒。如(rú)果要求使用消聲器，它們必(bì)須(xū)易(yì)清潔易(yì)安(ān)裝，采(cǎi)用不(bù)可(kě)滲(shèn)入(rù)，不易破碎的材料(liào)。
（2）風(fēng)道(dào)係統的(dí)安裝
在(zài)初(chū)次(cì)安(ān)裝(zhuāng)中(zhōng)，風道(dào)係統必(bì)須(xū)潔(jié)淨安(ān)裝或在綫清潔。如果有(yǒu)充分(fēn)的(dí)過(guò)濾(lǜ)保(bǎo)護(hù)，送(sòng)風管(guǎn)的(dí)進(jìn)一(yī)步定期(qī)清潔通常(cháng)並不要求。但必須有充(chōng)足的(dí)檢(jiǎn)修(xiū)通(tōng)道(dào)，保(bǎo)證(zhèng)風(fēng)管(guǎn)的潔(jié)淨度(dù)能(néng)夠被定(dìng)期評估(gū)。風(fēng)道(dào)係(xì)統(tǒng)應設計除塵(chén)係(xì)統，且(qiě)除塵(chén)係(xì)統(tǒng)還(huán)必須(xū)在(zài)係(xì)統失(shī)效時(shí)防止對(duì)產(chǎn)品及其(qí)生產(chǎn)區(qū)係統的汙(wū)染。例如(rú)，當(dāng)除(chú)塵係(xì)統(tǒng)支管直接連接至設(shè)備時(shí)，連(lián)接支管的設計(jì)必(bì)須(xū)考(kǎo)慮(lǜ)到當除塵(chén)係(xì)統失效時，除塵係(xì)統內的粉(fěn)塵不(bù)會(huì)直接(jiē)回流至(zhì)工藝(yì)設備內。風管(guǎn)的布置(zhì)必須(xū)防止冷凝(níng)液體反流至工(gōng)藝設(shè)備(bèi)中(zhōng)。風管外部應(yīng)該考(kǎo)慮(lǜ)保(bǎo)溫，使冷(lěng)凝液量最小(xiǎo)。
（3）危(wēi)險(xiǎn)環(huán)境(jìng)的排風
有毒或高危(wēi)害化合(hé)物等(děng)有(yǒu)害生產區(qū)域(yù)的(dí)排風必(bì)須考慮過濾。此(cǐ)時(shí)過(guò)濾(lǜ)器(qì)應該(gāi)盡(jìn)量(liáng)靠(kào)近(jìn)操作區，最(zuì)好位於(yú)房間(jiān)內，這(zhè)樣能防止(zhǐ)危(wēi)害物隨排風(fēng)管擴散(sàn)。對過濾器(qì)的更換維護程(chéng)序必須經過(guò)確認(rèn)，以(yǐ)免危及環(huán)境或(huò)對(duì)操作(zuò)人(rén)員產生(shēng)危害(hài)。
五，典型(xíng)HVAC係(xì)統(tǒng)
下(xià)麵三個圖(tú)分別表示了三(sān)種不(bù)同的HVAC係(xì)統配(pèi)置示意圖，三(sān)個典型(xíng)的示(shì)例圖中(zhōng)，每(měi)個生(shēng)產區(qū)域都送(sòng)人空氣(qì)以防止生(shēng)產(chǎn)場(cháng)所中的粒(lì)子(zǐ)的集聚和煙霧(wù)的排放(fàng)，同時(shí)送(sòng)風(fēng)也(yě)要(yào)考慮到對產品質量的影(yǐng)響。在某些情(qíng)況下，對於一些暴(bào)露(lòu)產(chǎn)品的操作，還(huán)需設(shè)置(zhì)前(qián)室(shì)以給子(zǐ)適(shì)當的(dí)保護。
1，直流(liú)式集中空調(tiáo)係(xì)統

此(cǐ)圖所(suǒ)示為一(yī)個室(shì)外空氣的中央(yāng)AHU係統(tǒng)，它(tā)可(kě)用於單(dān)一(yī)產品和(hé)多(duō)產品的(dí)設施(shī)。此配置提(tí)供了一個高等(děng)級的(dí)防止(zhǐ)交叉(chā)汙染(rǎn)的(dí)可(kě)能性。因(yīn)為空氣不(bù)循環，直流式集(jí)中(zhōng)空(kōng)調係統對(duì)過(guò)濾的(dí)要求較少(shǎo)，所以通常可以用(yòng)低效率(shuài)的過濾器(qì)，但是(shì)通(tōng)常運行成本是最高(gāo)的，安(ān)裝成(chéng)本中(zhōng)等。
2，集(jí)中(zhōng)回(huí)風空調(tiáo)係(xì)統

此(cǐ)圖所(suǒ)示(shì)為一個利用回(huí)風的中央空調係統(tǒng)，它(tā)適合於單一產品的(dí)生產(chǎn)設施。然(rán)而(ér)，如果可以(yǐ)提供適當的過濾措施以防止產(chǎn)品通過氣(qì)流循(xún)環而(ér)產生(shēng)交(jiāo)叉(chā)汙染(rǎn)，則(zé)該係統(tǒng)也可用(yòng)於多(duō)產品的生(shēng)產(chǎn)。
由(yóu)於(yú)采(cǎi)用了(liǎo)回(huí)風，因此(cǐ)新風量減(jiǎn)少(shǎo)了，這(zhè)樣(yàng)也減(jiǎn)弱了通過新風來處理(lǐ)房(fáng)間空氣稀釋的能(néng)力。此時必須(xū)注(zhù)意(yì)回風(fēng)中(zhōng)可燃氣(qì)體(tǐ)的含量。解(jiě)決(jué)的方(fāng)法(fǎ)之一是將(jiāng)可燃(rán)氣體(tǐ)探(tàn)測器放(fàng)置於(yú)HVAC風管(guǎn)係統中，或(huò)設(shè)置在可(kě)燃(rán)氣(qì)體集中暴露(lòu)的區域。根(gēn)據(jù)可燃氣(qì)體(tǐ)探(tàn)測(cè)器檢測結果，判(pàn)斷(duàn)回風是否(fǒu)需要直接排放。另(lìng)一種(zhǒng)方法(fǎ)是(shì)將可能有可(kě)燃氣體(tǐ)產(chǎn)生(shēng)的(dí)生產區域的空氣全部排(pái)放(fàng)至室外(wài)，而不利用(yòng)回風。有些(xiē)國家的(dí)建(jiàn)築防火規範明(míng)確(què)規(guī)定含有可燃氣體(tǐ)的生(shēng)產區(qū)域的空(kōng)氣(qì)不(bù)能采用(yòng)回風(fēng)，必(bì)須強製(zhì)排(pái)放(fàng)，此時(shí)用到(dào)此(cǐ)類物(wù)質的所(suǒ)有(yǒu)生產區域都必(bì)須采用直流風(fēng)。
集中回風(fēng)空調(tiáo)係統，通常從(cóng)多產(chǎn)品(pǐn)區(qū)域回風(fēng)，該係(xì)統安(ān)裝成本(běn)和運(yùn)行(háng)成(chéng)本低(dī)，但較(jiào)難防止交叉汙染，因(yīn)此要(yào)有(yǒu)zui嚴格(gé)的過(guò)濾要求(qiú)。
3，專用回風(fēng)型AHU係統

此圖(tú)所(suǒ)示(shì)為(wéi)新風(fēng)和(hé)回風混合使用的空氣係(xì)統，以及(jí)分別用於單一(yī)產(chǎn)品(pǐn)的多個(gè)回風(fēng)空氣係(xì)統(tǒng)。此配(pèi)置通常(cháng)更(gēng)適用於(yú)多產品設施，但(dàn)同(tóng)時(shí)也可用於(yú)有不同(tóng)溫度(dù)，相對濕(shī)度或(huò)空氣潔(jié)淨度(dù)需(xū)求(qiú)的(dí)地(dì)方
；或者用於同時(shí)有(yǒu)可燃和不可燃(rán)物(wù)使(shǐ)用(yòng)的區域。在一(yī)個(gè)多產品設(shè)施(shī)中，每一個(gè)回風(fēng)空氣(qì)AHU都用於單一(yī)產品(pǐn)，回風空(kōng)氣不會和(hé)其它產(chǎn)品區域(yù)相混合(hé)，這在很高程(chéng)度(dù)上防(fáng)止了交(jiāo)叉(chā)汙(wū)染(rǎn)，並且通(tōng)常(cháng)可(kě)以使(shǐ)用較(jiào)低效率的(dí)過濾器。然(rán)而，在(zài)多(duō)品(pǐn)種生產(chǎn)區采(cǎi)用回風設計時(shí)，應(yīng)該考慮各種(zhǒng)因素的影響，如(rú)使(shǐ)用(yòng)更高效率(shuài)的過濾器，更(gēng)便捷(jié)安全(quán)的過(guò)濾(lǜ)器(qì)更換方式(shì)，以及滿足清潔要(yào)求等(děng)，以便(biàn)有效(xiào)的(dí)防(fáng)止不兼容產(chǎn)品(pǐn)間的交(jiāo)叉汙(wū)染(rǎn)。
專(zhuān)用(yòng)回風型AHU係統(tǒng)(對(duì)於多產品區(qū)域)通常運(yùn)行成本低(dī)，對(duì)過(guò)濾要(yào)求較低，但通(tōng)常總(zǒng)安(ān)裝成本是最高的。